斯公司雇用他，是要他专门 为用户合成一种叫做“寡核苷酸探针”的分子。寡核苷酸是核苷酸以特定序 列排列的短链，能特异性地结合单股DNA中互补的核苷酸序列，因此在以放 射性同位素标记后就可以作为探针去检测DNA样品中是否含有特异性的核苷 酸序列，是分子生物学研究的一项极其重要的工具。不过，合成寡核苷酸探 针的工作本身却因为有了自动化的合成仪器而成为一项简单的重复劳动。到 了1983年，马利斯对这项索然无味的工作已经完全没有兴趣了，实验室冰箱 里堆满了自动化仪器制造出来的寡核苷酸分子，马利斯的脑子也有条件可以 去思考许多别的问题了。

那天晚上马利斯在驾车时思考的问题是如何改进英国科学家、两次诺贝 尔奖获得者桑格所建立的DNA序列测定技术。他认为他的改进方案十分简 单：加热使DNA双链解开成为单股 （分子生物学上称为“变性”），合成1 对分别与每一单股上某段序列互补的寡核苷酸作为“引物”，并使之与每一 单股按互补序列结合（分子生物学上称为“退火”），在4种三磷酸双脱氧 核苷存在的情况下加入DNA聚合酶，使引物按所结合的DNA模板的序列延伸 其互补核苷酸，根据所延伸的互补核苷酸就可以知道模板上的核苷酸，从而 测定模板DNA上核苷酸的排列序列。马利斯接着思考各种可能使他的改进方 案出现差错的种种问题，其中最大的问题是假如样品不纯，含有游离的三磷 酸脱氧核苷，就会取代在实验时加入的三磷酸双脱氧核苷而干扰实验结果。